Якубцевич  Р.Э., Шапель Т.М., Янович Р.В.

УЗ «Гродненская областная клиническая больница»

В течение последних десятилетий в мире наблюдается повсеместный неуклонный рост числа больных с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП). Это делает проблему лечения ХБП одной из центральных в современной нефрологии. Значительный прогресс почечно-заместительной терапии (ПЗТ), научно-технические достижения в области гемодиализа, широкое внедрение в клинику перитонеального диализа и трансплантации почки создали реальные предпосылки для успешного решения этой проблемы. В прошлое ушло представление о неблагоприятном прогнозе для жизни, неизбежной инвалидизации и безусловной необходимости ухода пациентов с ХБП от активной полноценной социальной и профессиональной деятельности [11]. Одновременно с этим наступило понимание того, что в ходе ПЗТ важно не только продлить жизнь, но и обеспечить её высокое качество.

Сегодня в мире жизнь более 1,7 млн. больных продолжается благодаря ПЗТ, причем 2/3 из них составляет хронический гемодиализ и 1/3 — перитонеальный. В развитых странах число больных, находящихся на программном гемодиализе, составляет от 600 до 1100 на 1 млн. населения. Неуклонное увеличение популяции пациентов, получающих лечение гемодиализом, связано как с увеличением продолжительности их жизни (нередко превышает 30- 40 лет), так и с пересмотром многих критериев, регламентирующих отбор больных [3]. Среди когорты пациентов, получающих лечение диализом, существует группа больных с имплантируемыми катетерами, без существования которых, с одной стороны, невозможно представить себе проведение перитонеального диализа. С другой стороны, длительно стоящие центральные венозные катетеры являются вынужденной мерой при проведении гемодиализа, когда отсутствует адекватно функционирующая артерио-венозная фистула. Таким образом, длительно функционирующие центральные венозные или перитонеальные катетеры, на фоне уремической интоксикации и иммуносупрессии могут приводить к развитию катетер-ассоциированных инфекций.

Катетер-ассоциированные инфекции кровотока занимают третье место среди всех нозокомиальных инфекций и первое место среди причин бактериемии, составляя до 10% от всех инфекций у госпитализированных  пациентов, 20% от всех нозокомиальных инфекций и до 87% от первичных бактериемий [1]. В Европе и США ежегодно регистрируется более 500 тыс. случаев катетер-ассоциированных инфекций, из которых 80 тыс. случаев имеет место в ОРИТ [17].  Инфекционные осложнения, связанные с наличием катетера в центральном венозном русле развиваются у 5-26% больных [13]. В США и странах Европы летальность при катетер-ассоциированных инфекциях кровотока составляет в среднем 19-25% и напрямую зависит от возбудителя [14].

У больных, получающих почечно-заместительную терапию в виде перитонеального диализа (ПД) часто имеют место инфекции места выхода перитонеального катетера либо туннельные инфекции (перикатетерные). Обычно туннельные инфекции протекают на фоне инфекций места выхода, но изредка могут возникать изолированно. Поэтому они также принадлежат к группе катетер-ассоциированных инфекций. Существует несколько путей колонизации и инфицирования катетеров. Наиболее часто происходит миграция бактерий с кожных покровов, несколько реже – через наружное отверстие катетера [5]. Проникновение микроорганизмов, представляющих нормальную микрофлору кожи пациента по наружной поверхности катетера наиболее вероятно для непродолжительно стоящих катетеров в течение первых 10 суток после установки [6]. В этом случае катетеры чаще всего колонизируются S.epidermidids, S. Aureus, Bacillus spp., Corynebacterium spp. Также с кожи рук медицинского персонала поверхность катетера может колонизироваться P. Aeruginosa, Acinetobacter spp. и др. [5]. После проникновения в просвет сосуда микроорганизмы, взаимодействуя с поверхностью катетера, образуют биопленку, состоящую из двух фаз: сессильной (или неподвижной, состоящей из медленно делящихся бактериальных клеток и межклеточного матрикса) и планктонной (или свободно взвешенной, которая собственно ответственна за развитие клинических симптомов инфекции [4]. В формирвоании биопленки могут участвовать как один, так и несколько видов микроорганизмов. Биопленка представляет собой несколько слоев микроорганизмов, покрытых общим гликопротеиновым (слизистым) капсулоподобным слоем. Основой биопленки являются продуцируемые микроорганизмами полисахариды.

Основным возбудителем катетер-ассоциированных инфекций в большинстве случаев, все же является метициллин-резистентный золотистый стафилококк [2]. Резистентность данного возбудителя распространяется по миру в геометрической прогрессии. Например, проведенные исследования Общества эпидемиологии и здравоохранения Америки, продемонстрировали увеличение количества госпитальных штаммов данного возбудителя по сравнению с 2003 годом в 2004 году на 250% и в 2005 – на 500% [15, 16]. В Великобритании ежегодные затраты на инфекционные поражения, связанные с данным возбудителем составляют около 1 миллиарда фунтов стерлингов [12]. Американские ученые продемонстрировали, что, в случаях, когда источником инфекции является метициллин-резистентный стафилококк, затраты на лечение возрастают в три раза по сравнению с ситуациями, в которых возбудитель – чувтствительный к метициллину стафилококк. Кроме того, отсутствие эффекта на антибактериальные агенты удлиняет сроки пребывания в стационаре и повышает риск развития и обострения сопутствующей патологии.  Staphylococcus aureus является одним из приоритетных возбудителей инфекций различной степени тяжести как у госпитальных, так и амбулаторных больных. На долю Staphylococcus aureus приходится 73,7% случаев ангиогенного инфицирования. От 90% до 100% штаммов Staphylococcus aureus являются метициллин-резистентными [2].

До недавнего времени для лечения инфекций, вызванных Staphylococcus aureus, использовались главным образом гликопептиды в случае резистентности к метициллину и пенициллины в случае чувствительности к нему. У пациентов, инфицированных метициллин-чувствительными штаммами Staphylococcus aureus, ванкомицин был менее эффективен по сравнению с пенициллинами. Несмотря на то, что ванкомицин остается одним из ключевых препаратов для лечения этой группы пациентов, исследования UCLA Medical Center показали повышение минимальной подавляющей концентрации (МПК) ванкомицина в среднем от ≤0,5 до 1,0 мг/л за последние 5 лет. Возрастание МПК ванкомицина имеет значение для реальной клинической практики: показано, что оно сопровождается снижением клинической эффективности лечения бактериемии и возрастанием смертности. Возможными путями преодоления этой проблемы является увеличение дозы ванкомицина, либо добавление других антибактериальных препаратов, однако это может привести к нарастанию риска нефротоксичности [2]. В этой связи, появление на рынке новых высокоэффективных антибактериальных агентов представляет особую актуальность. Кубицин^Ò (даптомицин) является антибиотиком, к которому отмечается особая чувствительность как метициллин-чувствительных, так и метициллин-резистентных штаммов золотистого стафилококка. Данные преимущества открывают новые возможности демонстрации экономической эффективности использования продукта.

Даптомицин – первый представитель нового класса бактерицидных антибактериальных препаратов – циклических липопептидов, обладающий уникальным механизмом действия, который заключается в связывании с мембраной бактериальной клетки с ее деполяризацией и последующей гибелью клетки без явлений лизиса и риска выхода бактериальных токсинов в кровь [8, 9]. Даптомицин обладает бактерицидным действием в отношении грам-положительных микроорганизмов, включая S.aureus (MRSA и MSSA), Enterococcus faecalis и β-гемолитические стрептококки.

Для подтверждения эффективности и безопасности даптомицина было проведено два исследования II фазы, включавших 526 пациентов, два крупных рандомизированных многоцентровых контролируемых исследования III фазы у пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (9801 и 9901) и одно международное рандомизированное контролируемое исследование III фазы у пациентов с бактериемией и инфекционным эндокардитом [7, 16]. Эти клинические исследования подтвердили высокую эффективность и безопасность применения даптомицина.

В нескольких крупных международных исследованиях было подтверждено, что даптомицин по своей эффективности в отношении как метициллин-чувствительных, так и метициллин-устойчивых штаммов Staphylococcus aureus не уступает стандарту лечения (пенициллинам и ванкомицину). Это обуславливает возможность эмпирического применение даптомицина еще до получения результатов исследования чувствительности микроорганизма к антибиотикам [10]. Обладая бактерицидным действием, это выгодно отличает его от линезолида, обладающего бактериостатическим эффектом, в тех ситуациях, когда требуется быстрое уменьшение клинических проявлений [10]. Более быстрый эффект, по сравнению со стандартом терапии, у больных с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, приводит к сокращению сроков пребывания в стационаре, что подтверждено также данными клинического исследования [8]. Даптомицин вводится однократно в сутки, что позволяет сократить занятость среднего медперсонала. Препарат включен в рекомендации Европейского общества по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям по лечению MRSA-инфекций, рекомендации Великобритании по лечению инфекций, вызванных метициллин-резистентным стафилококком, рекомендации общества инфекционистов и клинических микробиологов Испании [8].

Целью нашего исследования являлось изучение эффективности и безопасности применения препарата Кубицин (даптомицин) при лечении катетер-ассоциированных инфекций у больных, получающих почечно-заместительную терапию в виде гемо- и перитонеального диализа.

    Материалы и методы исследования. В отделении гемодиализа с экстракорпоральными методами детоксикации УЗ «Гродненская областная клиническая больница» с диагнозом катетер-ассоциированная инфекция пролечено препаратом даптомицин («Кубицин», Novartis) 12  пациентов в возрасте от 24  до 59 лет с  ХБП V ст., получающих почечно-заместительную терапию в виде гемо- или перитонеального диализа.

Больные были условно разделены на 2 группы. 1 группу пациентов составили больные (n=7), получающие хронический программный гемодиализ посредством длительно функционирующего центрального венозного катетера. У всех больных этой группы 3 раза в неделю проводился бикарбонатный гемодиализ по артерио-венозному варианту на аппаратах Fresenius 4008B, Германия («Fresenius Medical Care») с использованием полисульфоновых мембран. Невозможность или неэффективность проведения диализа посредством артерио-венозной фистулы послужила поводом к проведению так называемого «катетерного» диализа в течение 3-5 месяцев, в результате чего произошло инфицирование катетера и развитие катетер-ассоциированной инфекции. 2 группу больных составили пациенты (n=5), которые также по поводу ХБП V стадии получали постоянный амбулаторный перитонеальный диализ растворами фирмы «Fresenius Medical Care» в стандартном режиме, подразумевающем 4-х кратные перитонеальные обмены в сутки с разовым объемом заливки 2000 мл. Данная процедура проводилась стандартно посредством имплантированного в брюшную полость перитонеального катетера Тенькоффа.

В случае развития катетер-ассоциированных инфекций больному назначалась эмпирическая антибактериальная терапия в виде ванкомицина в дозе 10-15 мг/кг в сутки в комбинации со стандартными дозами фторхинолонов, цефалоспоринов, либо «защищенных» пенициллинов. Спустя 3 суток эмпирической антибиотикотерапии, после получения результата посева и антибиотикочувствительности, антибактериальная терапия проводилась с учетом чувствительности микроорганизмов. И лишь при отсутствии эффекта от нее еще в течение 3 суток, пациентам назначали монотерапию препаратом даптомицин (Кубицин, Novartis) в дозе 6 мг/кг в виде медленной внутривенной инфузии ежедневно либо через день. Следует отметить, что во всех случаях лечения Кубицином, катетер оставался в кровотоке либо в брюшной полости, т.е. не извлекался.

Ежедневно осуществлялся клинический (температура тела, тахикардия) и лабораторный контроль за состоянием больных. Последний включал в себя контроль общего анализа крови, С-реактивный белок (СРБ). У всех пациентов каждые 3 суток проводился микробиологический мониторинг крови (у больных на гемодиализе) или диализата (у больных на перитонеальногм диализе). У больных на перитонеальном диализе также ежедневно изучался клеточный состав диализирующей жидкости. Изучались посевы диализата до назначения антибиотика у всех пациентов с перитонитом либо посевы крови у больных с катетер-ассоциированной инфекцией. Для посева использовали коммерческие среды “BD” (USA). Исследование проводилось на гемокультиваторе “Bactec 9120” (USA), идентификация возбудителя — анализатором “Phoenix 100” (USA).

Статистическую обработку результатов осуществляли с использованием пакета программ «Statistiсa 6.0 for Windows» (Stat Soft inc, USA). Характер распределения оценивали по тестам на нормальность Колмогорова-Смирнова, Шапиро-Уилка и Лильефорса. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Результаты и их обсуждение. Анализируя полученные результаты лечения пациентов с катетер-ассоциированной инфекцией на фоне терминальной стадии хронической болезни почек следует отметить, что  во всех случаях катетерную инфекцию вызывал грам — положительный микроорганизм стафилококк, который высевался либо из диализирующего раствора либо из внутривенного катетера (таблица 1). Причем подавляющее большинство случаев приходилось на  Staphylococcus aureus.

Таблица 1.

Характер микробиологических исследований патологического материала у пациентов, получающих почечно-заместительную терапию до лечения.

Высеваемый микроорганизм	Число случаев	Концентрация микробных тел
Staphylococcus epidermidis	4	×106
Staphylococcus aureus	7	×106
Staphylococcus hominis	1	×104

 

У всех пациентов до назначения исследуемого препарата имел место синдром системного воспалительного ответа на инфекцию, который проявлялся гипертермией, лейкоцитозом, повышением лейкоцитарного индекса интоксикации, фибриногена и С-реактивного белка (таблица 2). Спустя 1 сутки лечения с включением в комплексную терапию даптомицина имело место достоверное уменьшение уровня лейкоцитов в крои, а также ЛИИ.

Таблица 2.

Традиционные маркеры системной воспалительной реакции в процессе лечения (M±m; p<0,05)

Показатель	Этапы исследования
	До назначения даптомицина	Спустя 1 сутки лечения	Спустя 5 суток лечения
Температура тела, ºС	38,1±0,62	37,4±0,21	36,5±0,24*
Лейкоциты, 109/л	16,8±3,2	10,2±1,8*	7,3±1,6*
ЛИИ, баллов	16,7±3,1	10,3±2,2*	1,1±0,7*
Фибриноген, г/д	6,3±1,2	5,0±0,9	3,9±0,6*
С-РБ, г/л	29,6±4,3	21,8±3,8	3,7±2,1*

* — p<0,05 – в сравнении с исходным этапом лечения

Достоверное снижение, в сравнении с исходным этапом исследования, всех изучаемых параметров эндогенной интоксикации имело место спустя 5 суток применения Кубицина. Отмеченная нами позитивная динамика послужила поводом уже после первых суток лечения принять решение о сохранении центрального венозного катетера или перитонеального катетера с продолжением проведения гемо- или перитонеального диализа соответственно, посредством этих катетеров.

Анализируя динамику клинических и лабораторных параметров у больных с перитонитом, получающих перитонеальный диализ, обращает на себя внимание тот факт, что во всех случаях у пациентов имела место клиническая картина перитонита, проявляющаяся симпомами, представленными в таблице 3.

Таблица 3.

Клинические и лабораторные показатели эффективности лечения пациентов с перитонитом, находящихся на перитонеальном диализе на фоне лечения даптомицином (M±m; p<0,05)

Исследуемый показатель	Этапы исследования
	До назначения даптомицина	Спустя 1 сутки лечения	Спустя 5 суток лечения
Боли в животе	++	++	—
Тошнота и рвота	+	—	—
Озноб	+	—	—
Симптомы раздражения брюшины	++	+	—
Мутная перитонеальная жидкость	+++	+	—
Цитоз, 106/л	9340,7±1270,3	3718,6±870,5*	203,8±42,3*
Содержание нейтрофилов в диализате, %	87,6±12,3	45,2±8,8*	16,7±2,3*

* — p<0,05 – в сравнении с исходным этапом лечения

При этом, уровень цитоза в диализате составлял 9340,7±1270,3×10⁶/л клеток.    Абсолютное значение цитоза перитонеальной жидкости у пациентов, получающих перитонеальный диализ в норме обычно ниже 50 клеток в 1 мкл, причем преобладают мононуклеары (макрофаги, моноциты и лимфоциты). Доля нейтрофилов обычно не превышает 15% общего числа клеток белой крови, а величина свыше 50% убедительно свидетельствует  о перитоните. У наших пациентов % нейтрофилов в диализате составлял 87%. Достоверный положительный эффект в сторону снижения как уровня цитоза, так и числа нейтрофилов в диализате было отмечено уже спустя 1 сутки лечения даптомицином с более выраженным снижением этих показателей спустя 5 суток лечения. Спустя 1 сутки лечения исчезли озноб, а также тошнота и рвота, что указывало на уменьшение явлений эндогенной интоксикации, а также уменьшились симптомы раздражения брюшины и мутность диализирующего раствора.

В таблице 4 представлена динамика некоторых биохимических показателей на фоне лечения даптомицином у пациентов, получающих гемо- или перитонеальный диализ.

Таблица 4.

Динамика некоторых биохимических показателей в процессе лечения даптомицином у пациентов, получающих почечно-заместительную терапию до лечения (M±m; p<0,05)

Показатель	Этапы исследования
	До назначения даптомицина	Спустя 1 сутки лечения	Спустя 5 суток лечения
Мочевина до диализа, ммоль/л	27,8±2,3	24,6±3,1	25,4±2,6
Креатинин до диализа, мкмоль/л	916,5±68,5	890,6±54,7	880,7±54,7
Кt/V (гд)	1,23±0,62	1,27±0,54	1,25±0,48
Кt/V (пд)	2,03±0,23	1,98±0,42	1,99±0,51
АСТ, Ед/л	39,6±3,7	42,8±5,2	87,8±3,9*
АЛТ, Ед/л	32,2±4,3	41,7±5,9	94,3±6,1*

* — p<0,05 – в сравнении с исходным этапом лечения

Как видно из таблицы, достоверных различий в уровне уремической интоксикации, на которую указывают концентрация мочевины и креатинина, в процессе лечения даптомицином получено не было. Кроме того, терапия изучаемым антибактериальным препаратом  не повлияла никаким образом на эффективность диализа, о чем свидетельствовали нормальные показатели эффективности (Кt/V) как гемо- (гд), так и перитонеального (пд) диализа.  В противоположность этому, при анализе результатов воздействия антибиотикотерапии даптомицином на концентрацию печеночных трансаминаз выявлено достоверное повышение как уровня АЛТ, так и АСТ спустя 5 суток лечения препаратом. Учитывая, что повышение печеночных трансаминаз позиционировалось  официальной инструкцией по применению препарата, эта ситуация была ожидаема нами и спустя 2 суток после отмены препарата, показатели АЛТ и АСТ вернулись в свою исходную позицию. Во все 12 изучаемых случаях оценки воздействия даптомицина, извлечение гемо- или перитонеального катетера как источника инфекции не потребовалось.

Таким образом, анализируя вышеприведенные результаты, следует отметить, что при применении препарата Кубицин у пациентов, имеющих катетер-ассоциированную инфекцию и получающих почечно-заместительную терапию в виде гемо- или перитонеального диализа, во всех случаях имеет место позитивная динамика в сторону снижения признаков системного воспаления и отсутствия необходимости в извлечении венозных или перитонеальных катетеров. В этой связи, препарат Кубицин может быть рекомендован к использованию в лечении катетер-ассоциированной инфекции, вызванной стафилококком без извлечения катетера как источника инфекционного начала.

Литература

1. Бережанский Б.В., Жевнерев А.А. Катетер-ассоциированные инфекции кровотока. // Антимикроб. химиотер.- 2006.- Т.8, №2.- С. 130-144;
2. Гельфанд Б.Р., Белоцерковский Б.З., Гельфанд Е.Б. и др. Ванкомицин в лечении стафилококковых инфекций у хирургических больных. // Хирургия. – 2006. – №1.- С.12-18;
3. Руководство по диализу. Пер. с англ. / под ред. Д.Т. Даугирдас, П.Д.Блейк, Т.С. Инг.- М., 2003;
4. Сидоренко С.В. Инфекции, связанные с центральным венозным катетером. // Инф. и антимикр. тер.- 2001.- Т.2.- С. 3-8;
5. Blot F. Diagnosis of Catheter-Related Infections. In: Seifert H., Jansen B., Farr B.M., editors. Catheter-Related Infections. 2^nd ed. Mew York: Marcel Dekker; 2004.- P. 37-72;
6. Crnich C., Maki D. The Promise of Novel Technology for the Prevention of Intravascular Device-Related Blood-Stream Infection. // Clin. Infect. Dis.- 2002.- Vol. 34.- P. 1362-1368;
7. Fowler V.G., Boucher H.W. et al. Daptomycin Versus Standard Therapy for Bacteremia and Endocarditis Caused by Staphylococcus Aureus. // N. Engl. J. Med.- 2006.- Vol. 355.- P. 7;
8. Garau J., Bouza E., Chastre J. et al. Management of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Infections // Clin. Microbiol. Infect.- 2009. – Vol. 15.- P. 125–136;
9. Gould F.K., Brindle R., Chadwick P.R. et al. Guidelines (2008) for the Prophylaxis and Treatment of Meticillin-Resistant Staphylococcus Aureus (MRSA) Infections in the United Kingdom. // J. of Antimicrob. Chemot. – 2009. — 63. – P. 849-861;
10. Hair I., Keam S.J. Daptomycin. A Review of its Use in the Management of Complicated Skin and Soft-Tissue Infections and Staphylococcus Aureus Bacteraemia. // Drugs.- 2007.- Vol. 67, N 10.- P. 1483-1512;
11. Henrich W.L. Principles and Practice of Dialysis. Philadelphia, 2004;
12. Johnson A. The Problem of MRSA in the ICU. // J. of Intens. Care.- 2005.- Vol. 15, N 3.- P. 87-93;
13. McGee D., Gould M. Preventing Complications of Central Venous Catheterization. // N. Eng. J. Med.- 2003.- Vol. 348.- P. 1123-1133;
14. Mermel L.A., Farr B.M., Sherertz R.J. et al. Guidelines for the Management of Intravascular Catheter-Related Infections. // Clin. Infect. Dis.- 2001.- Vol. 32.- 1249-1272;
15. Nathwani D. Economic Impact and Formulary Positioning of Linezolid: a New anti-Gram-positive Antimicrobial. // of Hosp. Infect.- 2001.- Vol. 49.- P. 33-41;
16. Nathwani D. Impact of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Infections on Key Health Economic Outcomes: Does Reducing the Length of Hospital Stay Matter. //   of Antimicrob. Chemother.- 2003.- Vol. 51.- P. 37-44;
17. Seifert H., Jansen B., Widmer A.F. et al. Central-Venous Catheters. In: Seifert H., Jansen B., Farr B.M., editors. Catheter-Related Infections. 2 nd ed. New York: Marcel Dekker, 2004.- P. 293-315.