В.М. Смирнов

РНПЦ онкологии и медицинской радиологии, отделение анестезиологии-реанимации

От администратора сайта. Данная публикация продолжает дискуссию коллег, развившуюся в ответ на выступление В.М. Смирнова 23.09.2016 на заседании БОАР с докладом о проблемах антибиотикорезистентности в ОРИТ г. Минска. Презентация и видеозапись выступления доступны для просмотра. Также на нашем сайте опубликован ответ кафедры инфекционных болезней БГМУ на вышеуказанное выступление.

Поводом для спора с кафедрой инфекционных болезней БГМУ явилась моя критика приказа МЗ РБ №1301 в отношении его применимости к пациентам отделений интенсивной терапии и реанимации. Я сразу хочу принести свои извинения коллегам, если она задела кого-то лично. Это видно по эмоциональному накалу отзыва, а также многочисленному искажению моих слов и фактов, представленных в презентации. Также отзыв изобилует голословными утверждениями, не подтвержденными литературными данными и, видимо, отражающими личное мнение автора. Я не хотел никого оскорбить, задачей моего выступления было привлечение внимания к проблеме, а также обоснование необходимости рассматривать инфекции у реанимационных пациентов отдельно от прочих.

В подтверждение своих доводов я привел результаты эпидемиологического исследования, проведенного в строгом соответствии с рекомендациями Всемирной Организации Здравоохранения, дизайн которого строится на изучении большого объема данных, полученных при рутинных тестах, производимых в микробиологических лабораториях с помощью программы WHONET 5,6. В исследование были включены микроорганизмы, выделенные у пациентов с диагнозом вторичных гнойных инфекций различной локализации, находящихся на лечении и ОИТР стационаров г.Минска (автор отзыва не заметил этого в презентации).

Всемирная организация Здравоохранения (ВОЗ), придавая большое значение решению проблемы антибиотикорезистентности, приняла решение о необходимости создания единой компьютерной системы надзора. Профессор Т. O’Brien и доктор J. Stelling (Бостон, США) разработали и предложили компьютерную программу WHONET, которая предназначена для осуществления такого контроля. Эта программа получила одобрение ВОЗ, и в настоящее время последняя версия WHONET используется в Западной и Восточной Европе, США, Канаде, странах Азии. С 1993 года издается специальный бюллетень WHONETnews, распространяемый среди пользователей, который позволяет клиническим микробиологам всего мира координировать свою деятельность, обмениваться опытом работы с программой и содержит методические рекомендации по использованию WHONET для решения отдельных микробиологических задач.

Подробнее с дизайном подобных исследований можно ознакомиться на сайте Центра международного сотрудничества ВОЗ по мониторингу и изучению антибиотикорезистентности (WHO Collaborating Centre for Surveillance of Antimicrobial Resistance) [1] и руководству по проведению мониторинга, прилагаемому к программному комплексу WHONET [2]. Подобные исследования проводятся во всем мире, позволяя собрать информацию о распространенности антибиотикорезистентных штаммов и вовремя изменять рекомендации по эмпирической терапии госпитальных инфекций различной локализации [3,4,42].

Дизайн исследования накладывает определенные ограничения, которые можно рассматривать как недостатки: исследователь не выбирает перечень антибиотиков, к которым тестируется выделенный микроорганизм и метод, которым оно производится, не влияет на качество забора материала и его доставку в лабораторию, не может проводить анализ распространенности определенных фенотипов микроорганизмов. Все эти недостатки, также перечисленные автором отзыва, учтены в дизайне исследования, предлагаемом ВОЗ [2, 13, 14].

Программный комплекс WHONET позволяет оценивать распространенность и уровни антибиотикорезистентности в таблицах RIS (%), которые были представлены в презентации, а также выносить предположения о механизмах устойчивости на основании Line Listing и скатеграмм. Данная методика не может с точностью идентифицировать тот или иной механизм, однако позволяет заподозрить его наличие и оценить необходимость дальнейших микробиологических исследований. Таким образом, и это было подчеркнуто в презентации, мы не можем говорить о наличии конкретного механизма устойчивости, но можем его предположить.

Целью проведения подобных мониторных исследований является раннее выявление резистентности, коррекция рекомендаций по антибактериальной терапии и получение оснований для дальнейших микробиологических исследований по выявлению отдельных фенотипов резистентных бактерий и подтверждения предположений о механизмах резистентности у них [42].

Учитывая простоту исследования и открытость данных WHONET представляет из себя незаменимый инструмент эпидемиологического надзора и мониторинга резистентности. К такому выводу приходят как специалисты ВОЗ, так и МАКМАХ [5]. В Республике Беларусь подобные исследования также проводятся под эгидой РНПЦ ЭМ [6].

Хотелось бы отдельно остановиться на цитате из отзыва на мое выступление: «Вероятно, автор выступления не понимает, зачем существует система локального микробиологического мониторинга и создание локальных протоколов антибактериальной терапии для КАЖДОГО УЧРЕЖДЕНИЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ. Невозможно дать рекомендации по абсолютно  одинаковой антибактериальной терапии в РНПЦ онкологии и медицинской радиологии и районной больнице, так как изначально и спектр циркулирующих нозокомиальных микроорганизмов, и их чувствительность к антибиотикам могут существенно различаться. Данные моменты могут различаться даже в пределах стационаров одного города. Приказ дает общие рекомендации, которые направляют клинициста, не позволяя выбирать однозначно неадекватную терапию, но не заставляет его полностью бездумно следовать приведенным схемам без учета конкретной клинической ситуации. В отношении внутрибольничной инфекции, которая превалирует в ОРИТ, в большинстве случаев оптимальную терапию реально выбрать лишь используя результаты микробиологического исследования либо хорошо зная результаты локального микробиологического мониторинга» Вероятно, автор отзыва неверно понял посыл моей презентации, который заключался как раз в вынесении рекомендаций по АБТ, основанных на данных эпидемиологического мониторинга, а не литературы. Для формирования рекомендаций CDC и HICPAC были проведены масштабные эпидемиологические исследования распространенности возбудителей и уровней их устойчивости в стационарах, где эти рекомендации были затем внедрены. Однако другая политика в отношении антибиотикотерапии, разница в наборе основных возбудителей и их уровней резистентности не оставляет оснований для слепого переноса этих рекомендаций в наши протоколы. Наличие в Республике Беларусь подобной базы данных с результатами мониторинга антибиотикорезистентности и возбудителей инфекций, предполагает, что любые рекомендации должны основываться на локальных (а не литературных) данных [7, 8]. Учитывая то, что отделения стационаров Республики Беларусь самостоятельно проводят локальный микробиологический мониторинг, собрать данные для вынесения рекомендаций по эмпирической антибиотикотерапии не составляло труда, однако не выполнялось.

Также приказ о мерах по снижению антибактериальной резистентности микроорганизмов не содержит определений антибиотикорезистентности, что делает не вполне понятным явление, с которым следует бороться при помощи данного руководства. Определения поли-, пан- и экстремально резистентных штаммов, по мнению CDC, должны официально утверждаться для использования в эпидемиологическом мониторинге и научных исследованиях. Отсутствие такого шага приводит к тому, что клиницисты, микробиологи и эпидемиологи говорят на разных языках. Так, после публикации определений ECDC и CDC, к которым апеллирует автор отзыва, онлайн в 2011 году [10] и в ведущих журналах в 2012 году [9,10], большинство клиницистов США вплоть до 2014 г. отказывались их использовать [11]. Разный подход к определению ключевых понятий врачами практической медицины и микробиологами, на который было обращено внимание в отзыве, обусловлен отсутствием четко обозначенных критериев, которыми должны пользоваться все исследователи, имеющие отношение к этой мультидисциплинарной проблеме в Республике Беларусь.

Выбор отделений интенсивной терапии и реанимации для проведения эпидемиологического исследования обусловлен уникальностью этих подразделений в разрезе культивирования антибиотикорезистентности [15, 16, 17,18]. Скопление большого количества пациентов в тяжелом состоянии с комплексными медицинскими проблемами, органной недостаточностью, частым использованием инвазивных процедур мониторинга и органной поддержки (ИВЛ, гемодиализ, гемофильтрация и т.д.) в числе других причин приводят к более высокой частоте госпитальных инфекций. Частое использование антибиотиков широкого спектра действия для эмпирической терапии таких состояний как сепсис создает предпосылки к селективному высокому давлению на микробиоценоз и культивации полирезистентных возбудителей. Проведение антибиотикотерапии в ОИТР также имеет ряд особенностей, связанных как с фармакокинетикой препарата у критически больного пациента, так и с выбором эмпирической терапии [15-17,20]. Также ряд особенностей имеется в классификации реанимационных инфекций [18], в частности выделение первичных эндогенных, вторичных эндогенных и экзогенных вместо стандартного разделения на госпитальные/внегоспитальные.

Большое количество особенностей связано с определением показаний к АБТ и мониторингом ее эффективности, чего также нет в приказе №1301. Использование биохимических маркеров (прокальцитонин) позволяет снизить длительность антибиотикотерапии, предотвратить необоснованность назначения антибиотиков и мониторировать эффективность лечения [19].

В терминальных состояниях, связанных с инфекцией, назначение корректной АБТ должно быть выполнено в течение 1-го часа после поступления (Surviving Sepsis Campaign) во избежание существенного повышения летальности, длительности ИВЛ и стоимости лечения [27]. Следовательно, антибиотики, предлагаемые для этой цели, а также их дозы должны быть тщательным образом выверены чтобы не допустить ошибки. Это подчеркивает необходимость ориентироваться на собственные данные эпидемиологического мониторинга как на уровне страны, так и на уровне стационара, тем более что он проводится в отделениях и в лабораториях. Вызывает крайнее удивление тот факт, что эти данные никто не использует, в т.ч. при написании республиканских рекомендаций по АБТ.

Особенности отделений интенсивной терапии очевидны, признаны во всем мире и требуют индивидуальной оценки, подходов к антибактериальной терапии и мониторингу ее эффективности [20, 27], в то время как в приказе 1301 они безосновательно не выделяются.

Хотелось бы предостеречь аудиторию от ошибочной расценки выделения грибов Candida из секрета дыхательных путей как ошибки забора материала. По современным данным колонизация дыхательных путей Candida spp у иммунокомпетентных пациентов на ИВЛ достигает 55% и расценивается как маркер тяжести пневмонии, вызванной сопутствующим возбудителем [22-26]. При этом грибы Candida продолжают оставаться основной причиной инвазивных грибковых инфекций в ОИТР [20] и могут вызывать пневмонии [22]. Факторами риска кандидозной пневмонии в ОИТР являются: 1. Клинические: раковая иммуносупрессия, сепсис, дефицит питания; 2. Повышающие риск колонизации: диабет, никотин и алкоголь, аспирация  желудочного содержимого, наличие дивертикула пищевода; 3. Использование антибиотиков широкого действия.

Для идентификации возбудителя нозокомиальной пневмонии предпочтительно пользоваться результатами бронхо-альвеолярного лаважа (как в приведенных мной данных) и защищенными щетками, но необходимо учесть, что основной причиной госпитальных пневмоний признана микроаспирация содержимого ротоглотки и соответствие данных микробиологического исследования этих локусов превышает 90% [29-32]. Другим (более редким) источником является транслокация кишечной флоры при контаминации содержимого ЖКТ госпитальными возбудителями [29, 31]. С этой целью в качестве профилактики госпитальных пневмоний в ОИТР доказала свою эффективность селективная оральная деконтаминация с хлоргексидином [29] и предположительно эффективна селективная кишечная деконтаминация, эффект которой в настоящее время изучается.

Данные, приведенные в докладе, подтверждают указанные факты и мы считаем необоснованным исключение грибов Candida из списка нозологически значимых микроорганизмов при инфекциях дыхательных путей. Профилактическая анифунгальная терапия при выделении этих патогенов не рекомендуется и не предлагалась в моем докладе.

Выделяющийся регулярно из дыхательных путей эпидермальный стафилококк не имеет факторов вирулентности и не требует лечения, о чем также было сказано в моем докладе.

Вызывает удивление мнение оппонента относительно интраабдоминальных инфекций. Согласно определению CDC, а также принципам хирургии, несостоятельность анастомозов является частной формой вторичного перитонита, относящегося к интраабдоминальным инфекциям [12, 33-35].

Также хочется предостеречь аудиторию от оценки результата микробиологического исследования отделяемого по дренажам при его обильном истечении как контаминацию дренажной трубки. Очевидно, что при вторичном перитоните, вызванном перфорацией полого органа или несостоятельностью швов анастомоза из дренажа отделяется содержимое ЖКТ, изливающееся в брюшную полость и являющееся непосредственной причиной перитонита [33-35]. При этом также важным этиологическим фактором абдоминального сепсиса является транслокация кишечной флоры [35] как в свободную брюшную полость, так и в сосудистое русло.

Содержимое ЖКТ пациентов, госпитализированных в стационары, и, особенно, в ОИТР, колонизируется основными госпитальными возбудителями в считанные часы, а носительство продолжается многие месяцы после выписки [35]. Эта колонизация является причиной таких нозокомиальных инфекций как пневмония (микроаспирация, транслокация) и перитонит (нарушение целостности ЖКТ, транслокация) [35]. Этот факт лежит в основе гипотезы об эффективности селективной кишечной деконтаминации. Также это доказано повышает вероятность передачи госпитальной флоры через эндоскопическую технику при выполнении гастро- и колоноскопий [36].

В обсуждаемой презентации основными госпитальными возбудителями, выделяющимися при интраабдоминальных инфекциях являлись A.baumannii, K.pneumoniae, энтерококки и P.aeruginosa. Все перечисленные возбудители относятся к т.н. ESKAPE группе (Enterococci, Staphylococci, Klebsiella, Acinetobacter, Pseudomonas, Enterobacteriaceae), даже внутри которой Klebsiella выделяется из семейства Enterobacteriaceae из-за выраженной антибиотикорезистентности и высокой частоты обнаружения при всех локализациях инфекций.

Учитывая тот факт, что K.pneumoniae выделяется при интраабдоминальных инфекциях с наибольшей частотой, относится к ESKAPE группе [37, 38] и требует специфического лечения по сравнению с другими Enterobacteriaceae, целесообразно ее выделение в протоколе лечения вторичного перитонита отдельной строкой. Равно как и незаслуженно забытый Acinetobacter baumannii. Очевидно, что так бы и было, если бы авторы изучили локальную эпидемиологическую обстановку перед изданием приказа.

Надо отметить, что большинство штаммов K.pneumoniae, выделяемых в ОИТР г. Минска являются полирезистентными, что показано в презентации. Предположение о выраженности эффлюксного механизма резистентности к карбапенемам у данного возбудителя строится на разнице в резистентности к ими-  и меропенему и оно правомочно по литературным данным [39]. Обращаю внимание аудитории, что сказанное является гипотезой, а не утверждением, при этом абсолютно не отрицает наличие карбапенемазного механизма, как и было сказано во время выступления. Утверждение, что механизмы резистентности данного возбудителя к карбапенемам действуют одинаково на имипенем и меропенем ошибочно, поскольку существуют штаммы резистентные к меропенему и чувствительные к имипенему. Впервые они были выделены в 2013 году в Японии и в настоящее время отмечается их распространение. Какой механизм устойчивости ответственен за данное явление на сегодняшний день не установлено, как и границы распространенности штамма [40,41]. К слову, идентификация данного штамма затруднена при использовании автоматических анализаторов [43].

Предположение о присутствии в стационарах Минска полимиксинрезистентного штамма строится на появлении большого процента устойчивых возбудителей в RIS таблицах не только в 2000 годах, но и позднее. Возможность плазмидной передачи для такого типа резистентности установлена, поэтому гипотеза правомочна. Общность механизмов для грамнегативных бактерий приводится в слайде скиншотом статьи [44]. Так или иначе, хочу повторно обратить внимание на то, что высказывалась именно гипотеза, в течение презентации была отмечена высокая вероятность ошибки.

На слайде, отражающем уровни резистентности Acinetobacter baumannii указана высокая частота выделения карбапенемрезистентного штамма, что согласуется с большинством литературных данных. Безусловно, механизмы устойчивости требуют дальнейшего уточнения, возможно, с дизайном, предложенным автором отзыва, как и предполагается в случае выявления устойчивых штаммов эпидемиологическими исследованиями. Однако очевидным остается факт невозможности эмпирического назначения карбапенемов в монорежиме при Acinetobacter – ассоциированных инфекциях.

Антибиотикорезистетность грамотрицательных инфекций в ОИТР крайне высока из-за чего большинство препаратов утратили свою актуальность. Не хочется вводить аудиторию в заблуждение, поэтому целесообразно подчеркнуть, что при уровнях резистентности возбудителя к антибиотику в 50% и выше (например, ципрофлоксацин и амикацин в случае синегнойной палочки), данный антибиотик не может применяться в качестве эмпирической терапии без фармакокинетической оптимизации или сочетания с другим препаратом, поскольку вероятность неадекватной терапии в первые часы после поступления крайне высока, что резко повышает риск смерти конкретного пациента.

Вызывает удивление 50% распространенность XDR штамма P.aeruginosa в стационарах (даже не реанимациях) Минска. Если эти данные ревалентны (ссылка не приведена), то ситуация близка к катастрофической. Тем более удивительно, что, имея данные подобного исследования, терапия инфекций, вызванных экстремально резистентной синегнойной палочкой была проигнорирована в приказе №1301.

Представляется странным, что в приказе о мерах по снижению антибактериальной резистентности не обсуждается лечения уже существующих полирезистентных штаммов, даже без анализа их распространенности. Даже по литературным данным распространенность MDR – патогенов неуклонно растет как в реанимационных отделениях, так и в целом по стационарам [9, 13-17, 20,21, 38]. В указанных публикациях также обсуждается необходимость специальных подходов в лечении пациентов с полирезистентными инфекциями, среди которых особую значимость имеют комбинированная терапия и фармакокинетическая оптимизация. Поэтому создание рекомендаций по лечению инфекций, вызванных MDR патогенами представляется крайне обоснованным.

Комбинированная терапия рассматривается большинством исследователей как один из вариантов преодоления резистености у грамотрицательных патогенов [16, 27]. Более того, как и указывалось в докладе, использование монотерапии одним антибиотиком в качестве эмпирического лечения недопустимо [45]. В случае лечения инфекций, вызванных A.baumanni, это справедливо и в отношении тетрациклинов [51]. Использование этого класса препаратов оправдано, и научно обосновано. При этом миноциклин разрешен FDA для лечения инфекций, вызванных Acinetobacter baumannii [51]. Клинические исследования на эту тему представлены в небольшом количестве, но они поддерживают такую рекомендацию [48-50].

Однако даже комбинация потенциально активных антибиотиков в стандартных дозах со стандартным режимом введения не имеет гарантии эффективности из-за высоких уровней резистентности. Применение фармакокинетической оптимизации в данных случаях крайне желательно, особенно если речь идет о пациентах ОИТР [53]. Тем не менее, данные рекомендации не приводятся в приказе №1301, как и допустимость повышения терапевтических доз при смене режима дозирования. Здесь необходимо пояснить, что рекомендуя режим антибактериальной терапии и не указывая дозы препаратов, как это сделано в отношении колистина, подразумевается использование антибиотика в стандартных, предусмотренных инструкцией, дозах и способах введения. Врач, назначающий высокие дозы карбапенемов в режиме продленной инфузии оказывается незащищенным юридически. Именно это имеется в виду под словосочетанием «вне закона». Что касается колистина, то в приказе приводится не «современная формула» расчета дозы препарата, а вариант определения суточной дозы у пациентов в зависимости от почечной функции. Безусловно она точна, но при расчете дозировки для пациента без почечной недостаточности соответствует той, что приведена в докладе (9 млн МЕ затем по 4,5 млн МЕ через 12 часов) и продолжает рекомендоваться по сей день [38, 52].

Эквивалентность колистина полимиксину В также представляется сомнительной с точки зрения фармакокинетики этих препаратов. Так, для полимиксина В нет необходимости во введении загрузочной дозы, поскольку его плазменная концентрация нарастает быстро, нет зависимости дозы от клиренса креатинина и его индивидуальных особенностей, плазменные концентрации стабильны в отличие от колистина, у которого они варьируют в широком диапазоне даже при использовании максимальных суточных доз у пациентов с нормальным клиренсом креатинина, что обуславливает необходимость лекарственного мониторинга при его использовании. Учитывая вышесказанное, чувствительность микроорганизма in vitro может не достигаться in vivo за счет вариабельности фармакокинетики этого препарата. Кроме того, для полимиксина В доступно больше путей введения (в т.ч. интратекально). Таким образом полимиксин В претендует на место препарата выбора при множестве инфекций в отличие от колистина [54,55].

Вызывает удивление отношение автора отзыва к цефалоспоринам 3 поколения. Существует огромное количество публикаций, указывающих на то, что применение препаратов этой группы является независимым фактором риска для развития полирезистентных инфекций, повышение числа полирезистентных штаммов K.pneumoniae, A.baumannii, P.aeruginosa, MRSA и VRE в стационаре [55-60]. Большинство исследователей рекомендует по возможности исключать эти препараты из повседневного обихода, что игнорируется в обсуждаемом приказе. Подобное «коллатеральное повреждение» также наблюдается при применении фторхинолонов [55, 61].

Организация проведения предоперационной антибиотикопрофилактики в хирургическом стационаре требует тщательного пересмотра, поскольку вариант, предложенный в приказе №1301 невыполним в реальных условиях.  В большинстве руководств обязанность по проведению АБП лежит на враче анестезиологе и это также отражено в приказе МЗ РБ №615 «Республиканский клинический протокол предоперационной диагностики, мониторирования и выбора метода анестезии у пациентов в стационарных условиях» от 8.06.11, который впервые предложил и ограничил время проведения антибиотикопрофилактики 24 часами, запретив «профилактическую антибиотикотерапию». Данный приказ также рекомендует использование эртапенема при высоком риске развития инфекций области хирургического вмешательства. Кроме того, эртапенем показан с этой целью у пациентов в колоректальной хирургии, абдоминальной хирургии, при обструктивной желтухе, может использоваться в бариатрической хирургии, перед трансректальной биопсией простаты [61-64]. Отсутствие у него антисинегнойной активности описывалось разными авторами как положительное качество, сохраняющее «экологию стационара», что сегодня может быть подвержено сомнению, однако данный препарат не представляет опасности большей, чем цефалоспорины или фторхинолоны.

Хочу также включить в свой ответ определение понятия «дилетант», предлагаемое словарем Ожегова: «тот, кто занимается наукой или искусством без специальной профессиональной подготовки (обычно не обладая углублёнными знаниями)». Надо отметить, что ни клинфармакологи ни начмеды, как правило, не имеют специальной подготовки по инфекционному контролю и терапии угрожающих жизни инфекций. Это литературное выражение не является оскорбительным, а лишь обозначает факт отсутствия профессиональной подготовки по более чем узкому вопросу. При этом, ограничивая назначение антибиотиков, которые могут быть эффективными для эмпирического назначения, через консилиумы с указанными лицами ожидаемо повышается частота неадекватной АБТ летальность среди пациентов с угрожающими жизни инфекциями, т.к. адекватная антибиотикотерапия должна быть начата в течение часа после поступления пациента.

В заключение хочется отметить, что приказ №1301 все еще не выглядит идеальным, хоть и является, как я отмечал в докладе, лучшим из того, что было издано по инфекциям в последние годы. Он требует дальнейшего обсуждения и развития с обязательным участием профильных специалистов, а также выделения ОИТР в отдельный раздел (отдельный приказ) с целью формирования исчерпывающего и современного руководства. Проблема инфекций в ОИТАР во всем мире является мультидисциплинарной, выделенной в отдельный раздел госпитальных инфекций из-за указанных в моем обзоре факторов. Во главе угла в формировании рекомендаций стоит специалист интенсивной терапии и специалист по инфекционному контролю в стационаре (эпидемиолог). Также команда включает в себя клинического микробиолога и клинического фармаколога. Нигде рекомендации по терапии инфекций в ОИТР не формируются самолично врачами-инфекционистами без обязательного включения в команду всех перечисленных лиц.

 

P.S.: Я бы хотел еще раз принести свои извинения коллегам, воспринявшим мой доклад как личное оскорбление.

 

Литература

1. Электронный ресурс: http://www.whonet.org/aboutus.html
2. Электронный ресурс: http://www.whonet.org/documentation.html
3. A Sharma, PS Grover. Application of whonet for the surveillance of antimicrobial resistance/ A Sharma, PS Grover// Indian Journal of Medical Microbiology – 2004 – Vol. 22 , №2 – P. 115-118
4. A Agarwal, K Kapila, S Kumar. WHONET Software for the Surveillance of Antimicrobial Susceptibility/ A Agarwal et all// MJAFI – 2009 – Vol. 65, №3 — P. 264–266
5. Электронный ресурс: http://www.antibiotic.ru/index.php?doc=108
6. Электронный ресурс: http://medvestnik.by/ru/sovremennii_podxod/view/rezistentnost-mikrobov-r-na-whonet-kontrol-10553-2013/
7. Core Elements of Hospital Antibiotic Stewardship Programs. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, CDC; 2014. Available at http://www.cdc.gov/getsmart/healthcare/implementation/core-elements.html.

8. Antibiotic Stewardship Statement for Antibiotic Guidelines – Recommendations of the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee – 2016 – available at https://www.cdc.gov/hicpac/Pubs/Antibiotic-Stewardship-Statement.html
9. Magiorakos, A.-P. et al. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance / A.-P. Magiorakos et al. // Clinical Microbiology and Infection: The Official Publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. – 2012. – Vol. 18, № 3. – P. 268–281
10. -P. Magiorakos, A. Srinivasan, R. B. Carey et al. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance / A.-P. Magiorakos, A. Srinivasan, R. B. Carey et al // Clin Microbiol Infect 2012; 18: 268–281
11. Marci Drees, Lisa Pineles, Anthony D. Harris et al. Variation in Definitions and Isolation Procedures for Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacteria: A Survey of the Society for Healthcare Epidemiology of America Research Network/ M. Drees, L. Pineles, A. D. Harris // Infection control and hospital epidemiology — 2014, V. 35, no. 4
12. Электронный ресурс: http://www.cdc.gov/nhsn/pdfs/pscmanual/17pscnosinfdef_current.pdf
13. Panamerican Health Organisation, World Health Organisation/ Biennial Meeting PAHO Technical Advisory Group on Antimicrobial Resistance and Infection Prevention Control and Infection Prevention. Washington, D.C., 2 -3 December 3, 2013/ официальные материалы съезда
14. Global Antimicrobial Resistance Surveillance System, October 2015, Copenhagen/материалы съезда
15. Garnacho Montero et al. Combatting resistance in intensive care: the multimodal approach of the Spanish ICU “Zero Resistance” program Critical Care – 2015- 19:114
16. S Krishna Sarin, M Vadivelan, Chanaveerappa Bammigatti. Antimicrobial Therapy in the Intensive Care Unit / M.S Krishna Sarin et al// Indian Journal of Clinical Practice — Vol. 23, N.10 – 2013
17. Tacconelli, M. A. Cataldo, S. J. Dancer et al. ESCMID guidelines for the management of the infection control measures to reduce transmission of multidrug-resistant Gram-negative bacteria in hospitalized patients/ E. Tacconelli et al// Clinical Microbiology and Infection – 2014 — V 20 — Supplement 1
18. K. F. van Saene, A. De La Cal, L. Silvestri. Infection Control in the Intensive Care Unit / H. K. F. van Saene, A. De La Cal, L. Silvestri// Springer 2005
19. A.Paiva Diagnosis infection in 2016 – best practices/Pavia A//29 ESICM Annual Congress – 2016- материалы съезда
20. Osman MF, Askari R. Infection control in the intensive care unit./ Osman MF, Askari R.// Surg Clin North Am. 2014, 94(6):1175-94
21. Nele Brusselaers, Dirk Vogelaers, Stijn Blot.The rising problem of antimicrobial resistance in the intensive care unit/ Nele Brusselaers, Dirk Vogelaers, Stijn Blot// Annals of Intensive Care 2011, 1:47
22. Ronny M. Schnabel, Catharina F. Linssen, Nele Guion, Walther N. van Mook, and Dennis C. Bergmans Candida Pneumonia in Intensive Care Unit?/ Ronny M. Schnabel, Catharina F. Linssen et al// Open Forum Infectious Diseases – 2014. Available at http://ofid.oxfordjournals.org/
23. Murray PR Van Scopy RE Roberts GD Should yeasts in respiratory tract be identified?/ Murray PR Van Scopy RE Roberts GD// Mayo Clin Proc, 52(1): 42-5
24. Nan X, Chen R, Zhu S et al Candida albicans airway colonization facilitates subsequent Acinetobacter baumannii pneumonia in a rat model/ Nan X, Chen R, Zhu S et al// — 2016- Antimicrob agents chemoter – 60 (6) – 3348-54
25. Terraneo S Ferrer M et al. Impact of Candida spp isolation in the respiratory tract in patients with ICU acquired pneumonia/ Terraneo S Ferrer M//Clin Microbiol Infect – 2016 — 22(1):94. e1-8
26. Terraneo S Ferrer M et al Candida spp in the respiratory tract. A real causality with worse outcomes or just a marker of severity/ Terraneo S Ferrer M et al//ICU management and practice – 2016 –N3-p158-163
27. Jean‑François Timsit, José‑Artur Paiva, Matteo Bassetti. Focus on optimization of early antimicrobial therapy in ICU‑acquired infections/ J‑F Timsit, J‑A Paiva, M. Bassetti.// Intensive Care Med — DOI 10.1007/s00134-016-4485-2
28. Luyt et al. Antibiotic stewardship in the intensive care unit / Luyt et al //Critical Care — 2014, 18:480
29. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia — Am J Respir Crit Care Med — Vol 171. pp 388–416, 2005
30. Guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia in the UK: Report of the Working Party on Hospital-Acquired Pneumonia of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy — J. Antimicrob. Chemother.- 2008 — 62 (1): 5-34.
31. CDC Guidelines for preventing health-care-associated pneumonia, 2003 available at http://www.cdc.gov/hicpac/pdf/guidelines/HApneu2003guidelines.pdf
32. Yatin Mehta, Abhinav Gupta, Subhash Todi, et al Guidelines for prevention of hospital acquired infections / Y.Mehta, A.Gupta, S. Todi, et al //Indian J Crit Care Med. 2014 Mar; 18(3): 149–163.
33. Massimo Sartelli A focus on intra-abdominal infections/ M.Sartelli// — World Journal of Emergency Surgery 2010, 5:9
34. Herzog, a. M. Chromik Treatment of complicated intra-abdominal infections In The Era of multi-drug resistant bacteria/ T. Herzog, a. M. Chromik // -Eur J Med Res-2010-15: 525-532
35. Jean Carlet. The gut is the epicentre of antibiotic resistance/Carlet J// Antimicrobial Resistance and Infection Control – 2012 — 1:39
36. Lawrence F Muscarella. Risk of transmission of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae and related “superbugs” during gastrointestinal endoscopy/ L. F. Muscarella// — 2014 -World J Gastrointest Endosc. 6(10): 457–474.
37. Helen W. Boucher, George H. Talbot, John S. Bradley. Bad Bugs, No Drugs: No ESKAPE! An Update from the Infectious Diseases Society of America/ H.W. Boucher, G. H. Talbot, J. S. Bradley// Clin Infect Dis. – 2009 — 48 (1): 1-12.
38. D.Waele What will we do when antibiotics don’t work anymore — 29 ESICM Annual Congress – 2016- материалы съезда
39. Baroud M, Dandache I, Araj GF, Wakim R Underlying mechanisms of carbapenem resistance in extended-spectrum β-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli isolates at a tertiary care centre in Lebanon: role of OXA-48 and NDM-1 carbapenemases./ Baroud M, Dandache I, Araj GF, Wakim R// Int J Antimicrob Agents. – 2013 — 41(1):75-9
40. Shizuo Kayama, Norifumi Shigemoto, Ryuichi Kuwahara. The First Case of Septicemia Caused by Imipenem-Susceptible, Meropenem-Resistant Klebsiella pneumoniae/ Shizuo Kayama, Norifumi Shigemoto, Ryuichi Kuwahara// Ann Lab Med. -2013- 33(5): 383–385.
41. Shizuo Kayama, Yumiko Koba, Norifumi Shigemoto. Imipenem-Susceptible, Meropenem-Resistant Klebsiella pneumonia Producing OXA-181 in Japan/ Shizuo Kayama, Yumiko Koba, Norifumi Shigemoto// Antimicrobial Agents and Chemotherapy-2015- Vol 59 N 2- р1379-1380
42. John M. Stelling and Thomas F. O’Brien. Surveillance of Antimicrobial Resistance: The WHONET Program/ John M. Stelling and Thomas F. O’Brien// Clinical Infectious Diseases – 1997 — 24(Suppl 1):S157-68
43. Toshie Harino, Shizuo Kayama, Ryuichi Kuwahara. Meropenem Resistance in Imipenem-Susceptible Meropenem-Resistant Klebsiella pneumoniae Isolates Not Detected by Rapid Automated Testing Systems/ Toshie Harino, Shizuo Kayama, Ryuichi Kuwahara// Journal of Clinical Microbiology — 2013 -Vol 51 N 8 — p. 2735–2738
44. Abiola O.Olaitan, Serge Morand, Jean-MarcRolain. Mechanisms of polymyxin resistance: acquired and intrinsic resistance in bacteria/ Abiola O.Olaitan, Serge Morand, Jean-MarcRolain// Antimicrobials, Resistance and Chemotherapy – 2014 — Vol5 –Article 643
45. Pranita D. Tamma, Sara E. Cosgrove, Lisa L. Maragakisb. Combination Therapy for Treatment of Infections with Gram-Negative Bacteria/ P. D. Tamma, S.E. Cosgrove, L. L. Maragakisb// Clinical Microbiology Reviews – 2012 — Vol. 25 N 3 — p. 450–470
46. Yamamoto, A.E.Pop-Vicas. Treatment for infections with carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: what options do we still have?/ M.Yamamoto, A.E.Pop-Vicas//Critical care – 2014 – 18-299
47. Martin Should we use combination therapy for septic shock?/ C.Martin — 29 ESICM Annual Congress – 2016- материалы съезда
48. Bishburg E, Bishburg K. Minocycline—an old drug for a new century: emphasis on methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and Acinetobacter baumannii./ Bishburg E, Bishburg K// Int J Antimicrob Agents – 2009 — 34(5):395–401
49. Akers KS, Mende K, Yun HC, et al. Tetracycline susceptibility testing and resistance genes in isolates of Acinetobacter baumannii-Acinetobacter calcoaceticus complex from a U.S. military hospital./ Akers KS, Mende K, Yun HC, et al //Antimicrob Agents Chemother – 2009 — 53(6):2693–2695.
50. Hawley JS, Murray CK, Griffith ME, et al. Susceptibility of acinetobacter strains isolated from deployed U.S. military personnel. / Hawley JS, Murray CK, Griffith ME, et al.//Antimicrob Agents Chemother – 2007- 51(1):376–378
51. Joe Fishbain, Anton Y. Peleg Treatment of Acinetobacter Infections/ Fishbain, A. Y. Peleg// Clinical Infectious Diseases 2010; 51(1):79–84
52. Ami F. Mohamed, Ilias Karaiskos, Diamantis Plachouras et al. Application of a Loading Dose of Colistin Methanesulfonate in Critically Ill Patients: Population Pharmacokinetics, Protein Binding, and Prediction of Bacterial Kill/ A. F. Mohamed, I. Karaiskos, D. Plachouras et al.// Antimicrobial Agents and Chemotherapy – 2012 – Vol 56 N 8 — p. 4241–4249
53. Ghada F Ahmed, Ayman Noreddin. Application of Pharmacokinetics/Pharmacodynamics (PK/PD) in Designing Effective Antibiotic Treatment Regimens/ Ghada F Ahmed, Ayman Noreddin// — Readings in Advanced Pharmacokinetics — Theory, Methods and Applications – In Tech – 2012
54. L.Nation, Otto Cars, Jian Li et al Framework for optimisation of the clinical use of colistin and polymyxin B:The Prato polymixin consensus/ R.L.Nation, Otto Cars, Jian Li et al // The Lancet Infectious Diseases – 2015- 15(2):225-234 ·
55. L.Nation .The Prato polymixin consensus – 24 ECCMID – 2014 – материалы конгресса
56. David L. Paterson “Collateral Damage” from Cephalosporin or Quinolone Antibiotic Therapy/ D. L. Paterson //Clin Infect Dis. – 2004 — 38 (Supplement 4): S341-S345.
57. J. Dancer The problem with cephalosporins/S.J.Dancer// J. Antimicrob. Chemother.-2001 — 48 (4): 463-478.
58. E Meyer, F Schwab, B Schroeren-Boersch, P Gastmeier Dramatic increase of third-generation cephalosporin-resistant E. coli in German intensive care units: secular trends in antibiotic drug use and bacterial resistance, 2001 to 2008/ E Meyer, F Schwab, B Schroeren-Boersch, P Gastmeier //Critical Care – 2010 — 14:R113
59. Keith S. Kaye, Sara Cosgrove, Anthony Harris Risk Factors for Emergence of Resistance to Broad-Spectrum Cephalosporins among Enterobacter spp./ Keith S. Kaye, Sara Cosgrove, Anthony Harris// Agents Chemother. -2001 — vol. 45 no. 9 — 2628-2630
60. Borgmann Ciprofloxacin: One Drug – Numerous Collateral Damages/ S. Borgmann// J Bacteriol Parasitol – 2012 -Volume 3 • Issue 6
61. Sminil N. Mahajan, Ella J. Ariza-Heredia, Kenneth V. Rolston Perioperative Antimicrobial Prophylaxis for Intra-abdominal Surgery in Patients with Cancer: A Retrospective Study Comparing Ertapenem and Nonertapenem Antibiotics/ S. N. Mahajan, E. J. Ariza-Heredia, K. V. Rolston //Annals of Surgical Oncology – 2014 — Volume 21, Issue 2, pp 513–519
62. Ala I. Sharara, MD, Ihab I. El Hajj, MD, Mohammad Mroueh Prophylaxis with Ertapenem in Patients with Obstructive Jaundice Undergoing Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography: Safety, Efficacy, and Biliary Penetration/ I. Sharara, Ihab E Hajj, M Mroueh//SMJ Article – 2011 — Vol 104 ISSUE: 3
63. Fausto de Lalla Antimicrobial prophylaxis in colorectal surgery: focus on ertapenem / Lalla// Therapeutics and Clinical Risk Management – 2009 -Vol5 829–839
64. Losco, R. Studd, T. Blackmore. Ertapenem prophylaxis reduces sepsis after transrectal biopsy of the prostate/ G. Losco, R. Studd, T. Blackmore// BJU Int – 2014 — 113, Supplement 2, 69–72